#10 低酸素センシング機構-さまざまな意匠
で解説したとおりに生体の低酸素応答は、遺伝子応答の有無、迅速性、また応答を惹起する酸素分圧により様々に分類できる。
低酸素を感知するメカニズムとして、頚動脈小体(Carotid body)-舌咽神経、大動脈体(Aortic body)-迷走神経を介して動脈血酸素分圧の低下のシグナルが呼吸中枢に送られるものが教科書的に古くから知られている。
動脈血酸素分圧が60mmHgを下回ればglomus I型細胞からドーパミン、アセチルコリン、ATPなどの神経伝達物質が放出され、呼吸中枢が刺激される。酸素分圧の変化を感知する機構が存在するはずである。
酸素分圧が12.5%程度の気体の吸入をヒトが吸入すればほとんど瞬時に遅くとも15分以内に動脈血酸素分圧は50mmHg程度に低下し肺動脈圧は1.5倍程度上昇する。つまり低酸素性肺血管収縮反応(hypoxic vasoconstriction; HPV)が起こる。
同じ血管でも一方で動脈管は酸素への曝露により収縮する。
また胎盤絨毛内の胎児血管は酸素分圧に感受性である。低酸素に曝露されれば収縮する。
生体の酸素センサーとして麻酔科医になじみの深いのはヘモグロビンであろう。α,βの2種類のポリペプチド鎖各々2本で構成される四量体であり、1つのヘムに酸素が結合するとタンパク質の立体構造が変化し、他のヘムに酸素が結合しやすくなるという性質を持っている（アロステリック効果！！）。酸素と直接結合するタンパク質が酸素センサーとして機能していて、酸素濃度の変化が立体構造の変化に変換され蛋白質の活性（ヘモグロビンの場合は、酸素分子との結合能であるが、酵素であれば酵素活性が）が変化する。つまり、酸素濃度の高い所では単独のヘムよりも効率的に酸素を取り入れることができる。この結果、ヘモグロビンは酸素の多い肺では酸素を吸収し、酸素分圧の低い末梢組織では酸素を放出することになる。
酸素分子がヘモグロビンに 結合する時のように、アロステリック促進はリガンドの結合が基質分子と他の結合サイトの反応性を高める現象である。ヘモグロビンの例では、酸素は基質であ ると同時にエフェクターとして、効率的に働いている。アロステリックサイトは、隣のサブユニットの結合部位である。一つのサブユニットに酸素が結合する と、構造が変化し、残りの結合部位の酸素親和性を高める。
細胞中のミオグロビンのそれぞれのヘムにはヘモグロビンのような協同効果は無いので、酸素との結合生成反応は酸素濃度に一次で比例するだけである。
解離曲線は極度に左方移動しており筋肉においては酸素の貯蔵庫としての役割を果たしている。
このようにヘム蛋白質は細胞内の酸素分圧感知機構において酸素分圧センサーの候補として有力な分子であるのであるが、様々な実験事実はある種のヘム蛋白質がHVP、carodid bodyまた低酸素誘導性の遺伝子発現おいて酸素センサーとして働いていると言う証拠はない。
様々な実験結果によれば現在低酸素センサーの実態と考えられているのは、元コンドリアのcomplex III, NADPH oxidase superfamily, hemooxygenase IIと云う事になる。
これらのセンサー候補は酸素分圧感知の閾値がそれぞれ異なりその意味で様々な低酸素応答における酸素分圧の閾値に対応している。
HPVにおける酸素センサーの実体、CBにおける酸素センサーの実体についてはいまだに論争に決着がついていないどころか一見まったく正反対の学説が並立してる。
参考文献
1. Adachi T, Ishikawa K, Hida W, Matsumoto H, Masuda T, Date F, et al. Hypoxemia and blunted hypoxic ventilatory responses in mice lacking heme oxygenase-2. Biochem Biophys Res Commun. 2004 Jul 23;320(2):514-22.
2. Guzy RD, Hoyos B, Robin E, Chen H, Liu L, Mansfield KD, et al. Mitochondrial complex III is required for hypoxia-induced ROS production and cellular oxygen sensing. Cell Metab. 2005 Jun;1(6):401-8.
3. Guzy RD, Mack MM, Schumacker PT. Mitochondrial complex III is required for hypoxia-induced ROS production and gene transcription in yeast. Antioxid Redox Signal. 2007 Sep;9(9):1317-28.
4. Guzy RD, Schumacker PT. Oxygen sensing by mitochondria at complex III: the paradox of increased reactive oxygen species during hypoxia. Exp Physiol. 2006 Sep;91(5):807-19.
5. Lahiri S, Roy A, Baby SM, Hoshi T, Semenza GL, Prabhakar NR. Oxygen sensing in the body. Prog Biophys Mol Biol. 2006 Jul;91(3):249-86.
6. Mansfield KD, Guzy RD, Pan Y, Young RM, Cash TP, Schumacker PT, et al. Mitochondrial dysfunction resulting from loss of cytochrome c impairs cellular oxygen sensing and hypoxic HIF-alpha activation. Cell Metab. 2005 Jun;1(6):393-9.
7. Moudgil R, Michelakis ED, Archer SL. Hypoxic pulmonary vasoconstriction. J Appl Physiol. 2005 Jan;98(1):390-403.
8. Prabhakar NR. O2 sensing at the mammalian carotid body: why multiple O2 sensors and multiple transmitters? Exp Physiol. 2006 Jan;91(1):17-23.
9. Prabhakar NR, Peng YJ, Yuan G, Kumar GK. Reactive oxygen species facilitate oxygen sensing. Novartis Found Symp. 2006;272:95-9; discussion 100-5, 31-40.
10. Williams SE, Wootton P, Mason HS, Bould J, Iles DE, Riccardi D, et al. Hemoxygenase-2 is an oxygen sensor for a calcium-sensitive potassium channel. Science. 2004 Dec 17;306(5704):2093-7.
11.広田 喜一, 田中 具治. 低酸素応答と低酸素センサー. Life Support and Anesthesia. 2008;15(3):238-43.
12.広田 喜一. 細胞の低酸素応答機構-低酸素センサーを巡る論争. 実験医学. 2007;25:2120-6.